Análise – Dra. Monica Schaum
Os tumores luminais, subtipo histológico mais frequente em câncer de mama, tiveram lugar de destaque no SABCS 2016.
Na sessão educativa dedicada aos mecanismos de resistência na terapia dos tumores receptor hormonal positivo, Dr Nicholas C Turner, do Breast Cancer Research Center de Londres, apresentou o papel da mutação de ESR1 como uma das causas de falha terapêutica aos inibidores de aromatase nos pacientes com câncer de mama metastático RH positivo. Pouco frequente no tumor primário, os dados apresentados mostram de 10% a 50% de positividade em biópsias de sítios de metástase.
Em avaliação retrospectiva de 161 pts do Estudo Soffea, que tinha como objetivo comparar examestane 25mg x Fulvestrano 250mg x Fulvestrano 250mg e anastrozol 1mg em população com câncer de metastático RH+ que progrediram em uso de inibidor de aromatase, evidenciou-se 39% de mutação do ESR1. No grupo mutado, houve benefício do uso de Fulvestrano isolado ou em combinação quando comparado a examestane.
Na mesma sessão, foi discutida a correlação da alta expressão de ciclina D1 com o fenótipo luminal. A inibição dessa via de proliferação tumoral se relaciona com menor resistência à hormonioterapia. Os inibidores de ciclina CDK4/6 como o Palbociclibe, Ribociclibe e mais recentemente o Abermaciclibe utilizados em combinação com inibidor de aromatase ou com Fulvestrano são responsáveis por aumento significativo da sobrevida livre de progressão.
Em uma das sessões mais concorridas, Dr Stephen Johnston, do Royal Marsden, apresentou na PlenaryLecture a evolução da hormonioterapia em câncer de mama metastático RH positivo.
Migrando de monoterapia com Inibidor de Aromatase, anteriormente padrão ouro na pós menopausa, até as combinações com os inibidores de CdK4/6, observamos incrementos consistentes na sobrevida livre de progressão.
Em primeira linha de doença metastática o uso de IA alcança 8 a 14meses de SLP e na combinação IA e inibidor de ciclina há incremento para 24 meses na SLP. No entanto, o benefício também é acompanhado de maior toxicidade (principalmente neutropenia), bem como elevação significativa dos custos.
Na opinião do especialista é necessária maior compreensão dos mecanismos de resistência tumoral, bem como seleção de pacientes para as diversas modalidades de terapia disponível. O desenvolvimento de novas tecnologias como a biópsia líquida tem o potencial de facilitar essa avaliação.
De acordo com Dr Stephen existem ainda questões a serem respondidas:
“ A combinação deve ser usada SEMPRE? Existe lugar para a monoterapia ? O que oferecer depois de progressão com inibidores de ciclina?”
No cenário adjuvante, a análise de sobrevida de longo prazo das mulheres com câncer de mama operado, evidenciou recidivas tardias mesmo em pacientes de bom prognóstico.
Dados da EBCTG mostram até 21% recidiva em 20 anos em tumores T1N0M0.
Dados do Estudo Atlas e Attom evidenciaram redução da recorrência e aumento de sobrevida nas pacientes que receberam tamoxifeno adjuvante por 10 anos.
O Estudo Fase 3 MA17R, publicado na NEJM pelo grupo do Dr Paul Goss do NCI Canadá, avaliou o benefício da adjuvância estendida com Letrozol em pacientes previamente tratados com inibidor de aromatase por cinco anos.
Apesar de ser considerado estudo positivo, não houve ganho de sobrevida global e a redução da sobrevida livre de doença se deu às custas de menor incidência de câncer de mama contralateral.
Nesse contexto, foram apresentados três estudos com adjuvância estendida em tumores luminais:
O Data Trial, estudo de fase 3 conduzido pelo grupo holandês avaliou 1912 mulheres com câncer de mama operado RHpositivo, que após 2 a 3 anos de tamoxifeno eram randomizadas para seguir com anastrozolpor 3 ou 6 anos.
O objetivo primário era avaliação de sobrevida livre de doença adaptada (após os 3 anos de tamoxifeno). Não houve diferença entre os braços.
aDFS em 5 anos : 83,1% x 79,4% HR: 0,79% p: 0,07
OS em 5 anos : 90,8% x 90,4% HR: 0.91 P:0.60
Em avaliação de subgrupo , quando se comparou população de maior risco (RE e RP positivos, Maior volume tumoral, Linfonodos positivos) houve diferença estatisticamente significativa nouso prolongado do anastrozol.
aDFS em 5 anos : 86% x 75,9% HR: 0,58 P : 0.01
O Estudo Ideal, conduzido em 74 centros na Holanda , avaliou o beneficio da adjuvância estendida com letrozol em 1821 mulheres com câncer de mama RH positivo que receberam cinco anos de hormonioterapia com TMX, IA ou TMX seguido de IA.
Após os cinco anos iniciais de hormonioterapia, as pacientes eram randomizadas para receber Letrozol por 2,5 anos ou Letrozol por 5 anos.
O objetivo principal do estudo era avaliação da sobrevida livre de doença. Os objetivos secundários: sobrevida global, intervalo livre de doença a distância, segundo tumor primário e segurança. Não houve diferença entre os grupos.
DFS em 5 anos : 88,4% x 87,9% HR: 0.96 P: 0,70
OS em 5 anos : 93,2% x 92,6% HR: 1.08 P: 0,59
Redução de segundo câncer de mama: HR: 0,37 redução de 1% em 5 anos
O Estudo NSABP B42, randomizado duplo cego multicêntrico avaliou 3966 mulheres com câncer de mama operado RH positivo quanto ao benefício de adjuvância estendida com Letrozol. As pacientes haviam sido tratadas por cinco anos com inibidor de aromatase ou TMX seguido de IA e depois eram randomizadas para adjuvância estendida por 5 anos de Letrozol x placebo.
O objetivo principal era sobrevida livre de doença e o seguimento foi de 6,9anos
Resultados :
DFS em 7 anos : 84,7% x 81,3%
HR 0,85 P: 0.048
Embora com 15% redução de recorrência não houve significância estatística.
Objetivos secundários :
Sem diferença de Sobrevida Global
Redução da recorrência a distância
5,8% x 3,9% HR: 0,78% P: 0.03
Redução do risco de câncer na mama contralateral
Os três estudos apresentados, embora com drogas e tempos de administração da adjuvância estendida diferentes, não foram capazes de demonstrar benefício do uso de inibidor de aromatase após a adjuvância padrão por cinco anos.
A seleção de pacientes de maior risco de recidiva através de dados clínicos e de avaliações moleculares pode identificar diferentes perfis dos quais a adjuvância estendida tenha melhor desempenho.
A avaliação de toxicidade e compliance devem sempre ser consideradas.
Na doença metastática, o Estudo fase 2 prECOG 0102 avaliou a adição de everolimus ao Fulvestrano em mulheres com câncer de mama metastático RH positivo e Her2 negativo que tenham progredido com a primeira de hormonioterapia com inibidor de aromatase.
Foram 130 mulheres randomizadas.
O objetivo primário era sobrevida livre de progressão.
Na avaliação secundária toxicidade e sobrevida global.
O resultados mostraram ganho estatisticamente significativo na combinação Fulvestrano 500 e everolimus 10mg x Fulvestrano 500.
DFS 10,4 m x 5,1m HR : 0.60 P: 0.02
A toxicidade foi elevada com estomatite e pneumonite dentre os efeitos deletérios reportados
Os resultados estão em linha com os do Estudo Bolero 2 (examestane e everolimus) e Paloma 3 (fulvestrano e palbociclibe) e representam opção terapêutica na segunda linha de hormonioterapia.
O Estudo Fase3 Belle avalia a adição de Buparlisib a Fulvestrano em pacientes com câncer de mama metastático RH positivo e Her2 negativo que tenham progredido com combinação de inibidor de MTOR (everolimus ) e examestane.
A população do estudo havia sido tratada com duas ou mais linhas de hormonioterapia.
O objetivo primário do estudo era sobrevida livre de doença.
A despeito de população extensamente tratada, houve benefício estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão no grupo que recebeu Buparlisib e Fulvestrano x Fulvestrano isolado.
PFS 3,9m x 1,8m HR: 0.62 e p:0.001
31% dos pacientes se mantiveram livres de progressão em seis meses.
A toxicidade do esquema foi bastante acentuada com alterações de humor e depressão, assim como elevação de enzimas hepáticas.
Em análise de subgrupo a população que mais se beneficiou apresentava mutação de PI3K e tinha doença visceral.
