Análise – Dr. Augusto César Peixoto Rocha e Dr. Napoleão Teixeira Leão Júnior
INTRODUÇÃO
Como cirurgiões escolhemos duas apresentações que achamos muito interessantes: uma da Dra. Monica Morrow, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center- New York –New York; e outra da Dra.Tari A King , MD, FACS – Dana Farber /Brighamand Womens Center- Boston – Massachussets. Já a DraTari King falou sobre a influência da quimioterapia neoadjuvante, com os resultados cada vez melhores na cirurgia da mama e da axila.
MONICA MORROW – MUDANDO OS PARADIGMAS NO TRATAMENTO LOCAL DO CÂNCER DE MAMA – FAZENDO “MENOS” MAIS
A capacidade da cirurgia de curar câncer de mama não mudou com o tempo. O que mudou foi o estádio da doença em que nossas pacientes nos procuram. Lesões mais iniciais, em condições mais adequadas para a cura cirúrgica – tumores menores com menos envolvimento dos linfonodos axilares. Isto fica bem demonstrado quando comparamos os trabalhos NSABP B-04 (1971-74) – tumores com tamanho médio de 3,3 cm e o ACOSOG- Z0011 (1999-2004) – tumores com cerca de 1,6 mm – ambos investigaram a necessidade da remoção dos linfonodos. Da mesma forma no NSABP B-06 (1976-84) 25% das pacientes eram estádio 1 enquanto no NSABP B-32 (1111-2004) 80% das pacientes estavam neste estádio. Estes investigaram a possibilidade da realização de cirurgias conservadoras.
Quem tratamos mudou – linfonodos positivos, tumores grandes com linfonodos negativos, tumores triplo negativos e HER 2. Como tratamos também mudou – CMF, antracíclicos, taxanes, doses densas, bloqueadores HER 2; hormonioterapia, 2, 3. 5 e até 10 anos. Com isto, o índice de recorrência local caiu muito – de 30% para 15% entre 1985 e 2010.
Quando se observa o que aconteceu com a cirurgia neste mesmo período, vê-se que o tratamento conservador teve aumento significativo até 2005 e, depois, teve uma queda com o crescimento simultâneo das mastectomias uni ou bilaterais. Um contrassenso, doenças menores, melhor tratamento sistêmico, menor índice de recorrência e, em contrapartida, mais indicação de terapia sistêmica, maior duração dos tratamentos, mais indicações de radioterapia e pacientes escolhendo cirurgias maiores. Aumento da carga de tratamento sobre pacientes com doenças menores, em estádios mais favoráveis.
Os paradigmas para o manuseio da mama e da axila foram desenvolvidos nos anos 70 e 80. Será que podem ser modificados para terapias individuais considerando os benefícios da terapia sistêmica no controle local? Dois exemplos onde esta premissa foi obtida com sucesso:
N axila – ACOSOG Z-0011, liderado por Armando Giuliano, hoje com 10 anos de seguimento- Giuliano A, Ann Surg 2016;264:413, que demonstrou a recorrência axilar semelhante entre os grupos estudados (linfonodo sentinela-dissecção axilar). Sem diferença em sobrevida após 10 anos e apenas uma recidiva local após 76 meses de seguimento. Quantas pessoas se beneficiaram da não dissecção axilar – Trabalhos retrospectivos demonstram índices de 9% a 75%. No MSKCC, um estudo iniciado em agosto de 2010 para determinar em qual frequência pode ser evitada a dissecção axilar em pacientes com critérios semelhantes aos do ACOSOG Z-0011 e determinar o índice de recorrência local após remoção do linfonodo sentinela. Com seis anos de acompanhamento, 774 pacientes selecionadas e 658 submetidas a apenas o linfonodo sentinela (85%).
A necessidade de complementação da dissecção axilar foi semelhante quando se separa os grupos de alto risco (menos de 50ª, tumores triplo negativos e HER 2 +) e de risco médio – 15,1% versus 15,9% respectivamente. Nas que tiveram dissecção axilar os padrões de comprometimento foram semelhantes nos dois grupos. Num seguimento médio de 33 meses (12-68) não houve recidiva primária em axila. Houve três recidivas em mama e axila e duas sistêmicas e em axila. O índice KM de recorrência livre em axila foi de 98% (95% – IC 96-99).
A radioterapia nestes pacientes foi realizada em posição pronada, supina e mama e linfonodos, sem diferenças no índice de recorrência nos três grupos. Para avaliar a aceitação desta conduta por parte dos cirurgiões foi realizada uma pesquisa entre os mesmos no período de 2014 e 2015 e se achou que, quando detectada macrometástase em um linfonodo, 49% dos cirurgiões tendiam a esvaziar a axila e quando eram dois linfonodos comprometidos, 63%.
Na mama tínhamos observado uma tendência à polarização das condutas – cirurgia conservadora ou mastectomia bilateral. O principal fator na escolha da mastectomia bilateral é quem decide – paciente 27%, médico 5% e decisão compartilhada 16%. Uma preocupação na decisão do tipo de cirurgia é a questão das margens e o índice de reoperações. Foi observado que um grande número destas foi realizado mesmo com margens negativas – sem tinta no tumor, margens menores que 1 mm ou até mesmo maiores. Deve-se considerar que a patologia e os exames de imagem melhoraram significativamente desde os primeiros trabalhos de cirurgia conservadora, e que o tratamento sistêmico tem um grande impacto no controle local da doença.
Preocupados em reduzir o número de cirurgias desnecessárias, a Sociedade de Oncologia Cirúrgica e a ASTRO estabeleceram um consenso sobre MARGENS. Foi realizada uma revisão de literatura que demonstrou que obtenção de grandes margens é desnecessária (Moran M, Ann SurgOncol 2014, Int J OncolBiolPhys 2014) – Definição de margens – ausência de tinta no tumor. Após a publicação desta Diretriz se avaliou o impacto entre os cirurgiões. Em 2009, apenas 18% dos mesmos consideravam este conceito como adequado. Em 2014, 69% (Monowetal) e 99% (Desnyder et al) dos cirurgiões consideravam esta definição para suas decisões. Houve uma diminuição ni índice de reoperações de 6% (Chung A. Ann SurgOncol 2015:22 (suppl 3) 5422 e Rosenberger L Ann SurgOncol 2016;23.3239).
Uma pesquisa entre 3745 pacientes (M. Morrow 2013-2015) mostrou 63% de cirurgias conservadoras, 21 % mastectomia e 17% mastectomia bilateral. Quando se estuda as cirurgias realizadas de 2013 a 2015 observa-se um crescimento da cirurgia conservadora em 13% e diminuição das mastectomias unilaterais e bilaterais em 6% e 5%, respectivamente. O índice de reoperações em cirurgia conservadora caiu em 8% e o de conversão para mastectomia em 10%. Estas quedas estão relacionadas à diretriz. A reoperação com margens negativas, antes consideradas insuficientes, caiu de 25% para 14%. Maior que 1 mm de 10% para 6% e menor de 43% para 30%.
Resumo: não realizar esvaziamento axilar é possível e seguro na maioria dos casos e está relacionado à realização de cirurgias conservadoras. A criação da diretriz sobre margens cirúrgicas, baseada em evidência, levou a diminuição das reoperações pós cirurgia conservadora. Esta redução se traduziu no crescimento do índice de cirurgias conservadoras e diminuição das mastectomias, uni e bilaterais.
TARI KING – CONSIDERAÇÕES CIRURGICAS PARA OS PACIENTES SUBMETIDOS À QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE SAN ANTONIO- TEXAS
O que sabemos: A qt neoadjuvante não apresenta diferenças de vantagem ou desvantagem na sobrevida pós câncer de mama, o grau de resposta patológica correlaciona-se ao intervalo livre de doença e a sobrevida. Permite reduzir o estádio da doença em algumas pacientes com tumores grandes e reduz a necessidade de mastectomia e ou linfadenectomia axilar. Também que necessita abordagem multidisciplinar. Estes dados estão bem definidos nos trabalhos NSABP B-18 E NSABP B-27.
Observa-se nos trabalhos – Royal Marsden, Institut Curie, NSABP B-18 E EORCT – 5% a 15% mais cirurgia conservadora, apesar de 79% das pacientes apresentarem boa resposta (36% resposta completa e 43% parcial). No NSABP B-18 observou-se nas pacientes com tumores maiores de 5 cm apenas 3% de proposta de tratamento conservador que foi ampliado para 22% após o tratamento quimioterápico. A questão da recorrência local na cirurgia conservadora pós qt, também foi bem avaliada nos trabalhos de Meeog J et al e de Mamounas T et al, que não demonstraram diferenças significativas neste índice em 10 anos de seguimento ( 12,3 % na mastectomia, contra 10,3% na cirurgia conservadora).
Cada vez se observa maiores índices de resposta à QT neo adjuvante com adição de outras drogas e terapia alvo. No NSABP B-27 – 25% de resposta patológica completa. Se separarmos os casos Her 2 positivos, até 50% de resposta completa. Mas, apesar disto, os índices de cirurgia conservadora não aumentaram. Nos casos de tumores triplo negativos, CALGB 40603, resposta patológica completa em 60% dos casos com adição de carboplatina e 59% com bevacizumab. Neste trabalho, 54% das pacientes eram candidatas a cirurgia conservadora antes da QT neo. Este índice cresceu para 68% das pacientes. Mesmo assim, 31% dos pacientes com possibilidade de cirurgia conservadora optaram por mastectomias. Este fato demonstra como é difícil a decisão cirúrgica. A pergunta que surge: como conseguir que estes índices de resposta patológica completa correspondam a índices maiores de cirurgia conservadora? É necessário que estejam disponíveis exames de imagem acurados para medir a resposta dos tumores, um método padrão para monitorar a resposta e considerar as diferenças nas respostas de acordo com sub-tipos. A ressonância magnética se constitui no melhor método, neste momento, para avaliar esta resposta – sensibilidade 86-92%, especificidade de 60-86% com acurácia de 90%, de acordo com Dialani et al ANN SurOncolmarch 2015. (exame clínico 54%, mamografia 32% e ultrassom 60%).
O que ressecar? Muitas vezes é difícil a decisão sobre o tecido a ressecar. Quando o tumor se reduz de maneira convergente é mais fácil, mas quando esta redução é irregular, dispersa, difícil. Atenção deve ser tomada em relação a imagem da ressonância que é realizada em posição diferente da que usamos para operar. Quando realizamos a ressonância na posição de decúbito dorsal e projetamos estas imagens sobre as obtidas na posição prona, observa-se mudança no contorno da tumoração e mudança na localização até de cerca de 7 cm. Cuidado ao usar esta informação para ajudar na tática cirúrgica. Com relação a ressonância como método para avaliar resposta (TBCRC 017) 746 pacientes – média de resposta completa 24% – definida como ausência tanto de lesão invasiva quanto in situ – No TN 37% e no Her 2 38% – demonstrou que o valor preditivo negativo para tumores HER 2 e Tn foi de cerca de 60%. Mas o valor preditivo positivo (mostrando a doença residual ) foi de 80 a 90% nos tumores receptor hormonal positivos.
Quando decidir por cirurgia conservadora pós qt neoadjuvante – remover toda a área com achados clínicos ou de imagem persistentes. Retirar amostra generosa de tecido sadio mamário. Não é necessária a remoção do volume total do tecido ocupado inicialmente pelo tumor. Quando se deparar com tumor que regrediu de maneira heterogênea, com persistência de doença multi-focal, a recomendação é que, mesmo que o tumor não alcance a margem obtida, uma re-excisão futura deve ser considerada. (Colégio Americano de Radiologia, de Cirugiões, de Patologia e Sociedade de Oncologia Cirúrgica).
MANUSEIO DA AXILA NA TERAPIA NEOADJUVANTE
# A Qt neoadjuvante reduz o estadio axilar em 40% dos pacientes de câncer de mama, dando a possibilidade de considerar a possibilidade de biópsia do linfonodo sentinela, evitando a linfadenectomia. O manejo é dependente do estádio pré tratamento – linfonodo comprometido clinicamente ou não.
NSABP-18 demonstrou que Qtneo reduz o estádio axilar em todos os graus de comprometimento.
Argumentos em favor do linfonodo sentinela préQtneo – necessidade de informação sobre condição da axila antes dos efeitos da Qtneo e melhor orientação do tratamento posterior da axila e seleção da melhor RT loco-regional. Pouca informação nos índices de recorrência axilares nos casos de biópsia do linfonodo sentinela após a Qt.
Mas, as desvantagens desta conduta são muito claras: necessidade de duas intervenções cirúrgicas, perde-se a vantagem da menor cirurgia axilar em caso de boa resposta, leva a todos os pacientes positivos préQt ao esvaziamento axilar, e valor prognóstico incerto se o sentinela era o único linfonodo comprometido antes da Qtneo e tenha sido removido.
A questão é se funciona a técnica do linfonodo sentinela pós Qt.
#Para as pacientes com a axila clinicamente negativa antes da Qtneo, a identificação do linfonodo sentinela antes ou depois da Qt não varia – MacRester et al, ALMANAC trial, NSABP B_32 e Kim et al – e – NSABP B-27, Hunt et al, Xing et al e Kelly et al- e os índices de falso negativo também são semelhantes. No Maior trabalho do MDACC – alto índice de identificação do linfonodo sentinela antes ou depois da Qtneo, taxas de falso negativo parecidas e índice de recorrência local tb semelhantes. Este mesmo trabalho demonstra uma redução significativa de linfonodos comprometidos, entre 7 a 21% das pacientes, que puderam evitar o esvaziamento axilar.
Os fatores que predizem a recorrência local nos NSABP B18 – B-27 são os mesmos no pré e pós tratamento: idade, tamanho do tumor, linfonodos comprometidos ou não, e resposta patológica completa, tanto na mama quanto na axila. A recorrência local é pequena em todos os pacientes, independentemente da resposta completa na mama ou axila ( B-18 e B-27), nas pacientes com cirurgia conservadora. Nos casos de mastectomia a recorrência também é pequena, com exceção de um pouco mais de recidiva em parede torácica naquelas pacientes que permaneceram com linfonodos comprometidos após a Qt. As pacientes de mastectomia não receberam radioterapia. Demonstraram pelos índices de recorrência após 10 anos que não há necessidade deste procedimento.
Quanto a necessidade de se realizar ultrassom de axila nas pacientes com linfonodos clinicamente negativos antes da Qtneo, os trabalhos B -18 e B -27 demonstraram, pelos índices de recorrência após 10 anos, que não há necessidade deste procedimento. A DraTari King considera este procedimento para alguns casos de T3, em especial nas pacientes de mastectomia.
A conduta nestas pacientes é, após a Qtneo, fazer a biópsia do linfonodo sentinela, congelação na sala, esvaziamento axilar nos casos de falha de marcação ou linfonodo positivo, incluindo micrometástase. A decisão da radioterapia será tomada considerando as informações tumorais préQtneo e o estadio patológico final da doença.
# Linfonodos clinicamente positivos préQt neoadjuvante que se convertem em negativos pós tratamento – considerar índice de identificação e taxa de falso negativo.
Os pacientes que se mantém com linfonodos positivos pós Qtneo tem taxas de recidiva muito altas – > 25% , (NSABP B-18 e B-27), e precisam ser identificadas para receberem os tratamentos adequados.
ACOSOG Z1071 – Estudou a técnica do linfonodo sentinela nesta condição (clinicamente positivo antes do tratamento) e demonstrou falso negativo de 12,6%. Mas, quando se seleciona os casos número de sentinelas obtidos para estudo, se observou que, no caso de três ou mais linfonodos sentinelas identificados, a taxa de falso negativo ficava abaixo dos 10% (desejado). Outros trabalhos comprovaram que o número de sentinelas removidos importava na taxa de falso negativo – SENTINA e SN FNAC. Estas taxas de falso negativo eram consistentemente altas em caso de menos que três sentinelas removidos em vários outros estudos. A doença residual é potencialmente resistente ao tratamento – não existem dados de recorrência local para estes casos. É sabida a importância do status patológico dos linfonodos na avaliação da recorrência loco regional – têm implicações na seleção da RT.
B-18 e B-27 – As pacientes que tiveram respostas completas, na mama e axila e também aquelas com resposta completa em axila apenas, têm excelente prognóstico. Quando a axila permanece positiva, a recorrência loco regional é maior que 25%. Como podemos reduzir os falso negativos – mapeando os sentinelas com o uso de 2 marcadores (azul e fitato/tecnécio), certificando-nos de um exame clínico normal pós qt e removendo três ou mais linfonodos sentinelas ( linfonodo azul, com radiação ou alterado na palpação).
No estudo MSKCC (2013-2015), de 155 pacientes com axilas comprometidas submetidas a Qtneo, 132 se converteram a N0 e 128 tentaram o sentinela. Em 125 (98%), o sentinela foi identificado, três ou mais linfonodos foram removidos de 110 (86%) – média de removidos -4 ( 1-14). Três pacientes falharam na marcação – destas, dois com linfonodos positivos para metástase. Quinze pacientes tiveram menos que três sentinelas identificados, destas, 12 fizeram esvaziamento e, sete destas, tinham linfonodos comprometidos (58%). Das 110, 62 (56%) com três ou mais linfonodos negativos na congelação não fizeram esvaziamento axilar.
A resposta patológica completa se reduziu de 36% para 33,8% com a inclusão das metástases menores que 0,2 mm avaliadas por HE e IHC. O significado da micrometástase na Qtneo ainda é pouco claro. Em 2012 a WHO classificava a presença de micrometástases como resposta incompleta e a 7ª edição da AICCTNM também considera que, nestes casos, o esvaziamento axilar é a conduta apropriada.
Outra possibilidade também é, no caso de biópsia percutânea do linfonodo antes da qtneo, colocar um clip no mesmo e, no momento da cirurgia, uma semente de iodo 125 em cada linfonodo marcado. Foi demonstrado no Z 1071 que o clip estava localizado no sentinela de 107 de um total de 170 pacientes. Redução de falso negativo para 6,8%. Em 34 pacientes o clip estava em outro linfonodo que, removido, em 21 pacientes apresentava doença residual.
Na experiência do MDACC foram clipados 191 linfonodos e destes 120 tinham doença residual. Indice falso negativo de 4,2%. Com a combinação da técnica do linfonodo sentinela este índice de falso negativo caiu para 1,4% (Claude A S et al – JCO 2016, 34(10) 1072-8). Estes investigadores identificaram que o sentinela não era o linfonodo clipado em 20% dos pacientes.
Abordagem Prática dos Linfonodos Sentinelas nas pacientes que se converteram pós qt para clinicamente negativos – Biópsia do sentinela com dupla marcação, se houver linfonodos clipados, marcá-los e removê-los. No mínimo três linfonodos sentinelas. Congelação de todos os linfonodos removidos em per operatório. Dissecção axilar nos casos de falha de marcação, identificação de menos que três sentinelas, falha de remoção de linfonodo clipado, e qualquer achado positivo, incluindo doença micrometastática e células tumorais invasivas.
Dois trabalhos sendo realizados nos Estados Unidos: Alliance a 11202 – qtneo, sentinela positivo – 2 braços RT ou esvaziamento axilar – Pode a RT substituir a cirurgia nestes casos?
NSABP B-51 / RTOG 1304( nrg9353 SCHEMA) – selecionar pacientes com resposta completa que não precisam RT ou devem fazer rtextendida a linfonodos.
Resumo: O aumento das respostas completas à QT neoadjuvante não se traduziu ainda em aumento dos índices de cirurgia conservadora – parece um problema multifatorial .
A avaliação da extensão da doença remanescente permanece um problema. A ressecção e revisão patológica detalhada se constituem nas únicas formas de se determinar a adequação da cirurgia conservadora.
Em caso de persistência de tumor viável espalhado, multifocal, nos espécimes ressecados deve ser sempre considerada uma re-excisão.
CONCLUSÃO
Monica Morrow
1- Precisamos aplicar na prática as vantagens do diagnóstico precoce das lesões mamária e dos tratamentos mais eficientes realizando mais cirurgias conservadoras na mama e menos dissecções completas de axila. Incorporar à prática cirúrgica de maneira melhor e mais ágil os novos conhecimentos.
TariKing – Nos casos de quimioterapia neo adjuvante:
1- Cirurgias mamárias menores – sem esquecer da necessidade de remoção de qualquer tumor remanescente.
2- Muito cuidado com os tumores que se resolvem de maneira irregular. Sugestão que, quando o patologista refere múltiplos pequenos focos de lesão remanescente, uma re-operação com alargamento de margens pode ser uma boa opção.
3- Na axila clinicamente negativa antes da Qtneo a técnica tradicional do linfonodo sentinela é suficiente.
4- Nas axilas clinicamente positivas que se negativaram fazer linfonodo sentinela com dupla marcação – azul e tecnécio – A amostra de sentinelas deve se constituir de três ou mais, senão o falso negativo é maior que 10% e isto inviabiliza o procedimento. Axila pós QT positiva implica em mais de 25% de recidiva de doença.
5- Alguns serviços adotam a punção pré quimioterapia dos linfonodos sentinelas e a colocação de clip de titânio nos mesmos. Nestes casos, quando há negativação da axila, estes linfonodos são marcados com semente de iodo 135 e removidos em conjunto com os linfonodos sentinelas. Em 20 % das vezes eles não são os sentinelas.
6- Só para lembrar: Linfonodo sentinela é aquele marcado com azul patente, tecnécio ou que apresente alteração macroscópica indicando suspeição no momento da cirurgia.